Fra tanke til tablet - Om medicinfremstilling 

af journalist Mette Egelund Olsen

Det tager år og koster mange penge, før et lægemiddel kommer på recepterne.  At koge en tanke ned til en tablet, der kan sælges på det internationale lægemiddelmarked tager tid og koster mellem 1-2 milliarder kroner. Ingredienserne i processen hedder held, tålmodighed, kreativitet, sund fornuft, en masse forsøg, velvillige instanser og sikker strategi.

Opdagelsen af nye potente lægemidler sker i nogle tilfælde helt tilfældigt. Således blev der på et tidspunkt indledt et forsøg med rotter. De blev sprøjtet med et nyt lægemiddelstof, man mente kunne lindre smerter. Stoffet var gjort radioaktivt mærket, så man kunne følge dets vej gennem rotten. Mærkeligt nok koncentrerede stoffet sig omkring rottens mave og tarme og ikke i hjernen, som man forventede. Det, man troede var begyndelsen til et nyt smertelindrende præparat, blev i stedet til et lægemiddel mod diarré.

Sådan sker der held i uheld indenfor medicinalindustrien. Nogen gange bare uheld. Stoffer der ikke virker. Men helst skal et ud af otte stoffer vise sig at være en værdig kandidat til rollen som et godkendt lægemiddel-præparat.

Kapløb med tiden

Lægemiddel-kandidaterne kæmper om pladsen som førende stof i laboratorierne hos medicinalindustrien. Her foregår de første indledende forsøg, der kaldes for Drug dicovery-fasen - selve opdagelsen af stoffet. Det kan tage mellem 2-5 år, i nogle tilfælde længere tid. Målet er at finde en potentiel lægemiddelkandidat - det virksomme stof - man satser på og ofrer endnu mere tid og penge på at udvikle til et eventuelt nyt registreret lægemiddel. Indenfor psykofarmaka er det dog ikke så meget held men mere viden, der gør sig gældende. Især viden indenfor neurologien (viden om hjernen) og psykiatrien har bragt nye stoffer frem i løbet af de seneste 10 år.

Kandidatens mål

Foruden den potentielle lægemiddel-kandidat skal man have et mål - dvs. et problem eller en sygdom. Det kan for eksempel være Alzheimer - en demenssygdom. Det afføder et nyt problem. Der findes i dag ingen demente mus. Ingen såkaldt dyremodel at teste stoffet på. Derfor må man finde en måde at skabe de samme betingelser for musene på, så de fremstår som demente. Hvis ikke man kan det, kan man ikke teste det potentielle lægemiddel, og stoffet må derfor kasseres.

Da der heller ikke findes skizofrene dyr måtte man ty til andre testmetoder. Man gav derfor rotterne stoffer, der udviklede psykose-lignende symptomer, f.eks. amfetamin, da man ville teste et nyt muligt neuroleptikum (medicin mod psykoser).

Udviklingen starter med dyreforsøg

I den første spæde begyndelse afprøver man stoffet i rotter og mus i små skalaer. Stadig er målet at finde ud af, om lægemiddelkandidaten kan holde til den videre udvikling.

Så bevæger man sig ind i en tidlig udvikling, der tager omkring et år. Man tester stoffet på flere dyremodeller og undersøger dets bivirkninger. Før man tester på mennesker, tester man nemlig på dyr. Efterhånden prøver man stoffet på større dyr. I Danmark hunde og rotter. I USA også på aber.

Man undersøger også om stoffet er mutagent - påvirker generne. Hvis det gør, kasseres stoffet.

Disse forsøg er krævet af såvel de europæiske og amerikanske sundhedsmyndigheder, før man får lov at undersøge stoffets effekt i mennesker. Desuden undersøger man, hvordan stoffet er skruet sammen fysisk og kemisk. Kan det overhovedet fremstilles til noget, der engang kan blive til et færdigt præparat - en tablet for eksempel. Hvis ikke må kandidaten også opgives. Men hvis alle disse forsøg er tilfredsstillende, så går man ind i den fulde udvikling. En process der kan tage 6-8 år.

Patentet tjener forskningen ind

På et tidspunkt i processen søger medicinalfirmaet om patent på det virksomme stof. Hvornår det sker er forskelligt. Der kan være fordele og ulemper ved enten at være tidligt eller sent ude. Et patent varer i reglen 20 år fra det tidspunkt, man søger. Så jo senere i processen man søger, jo længere tid kan præparatet stå alene på markedet - dog med en pris der er fastsat af de lokale sundhedsmyndigheder i de forskellige lande. Det er nemlig her kandidaten skal tjene de penge ind, medicinalfirmaet har brugt i løbet af den måske 10-15-årige lange forsknings- og udviklingsproces. Men jo længere tid firmaet venter med at søge patent, jo større fare er der også for, at konkurrenterne opdager samme stof og søger patentet først. I patentperioden har firmaet en beskyttelse mod at andre kan kopiere produktet. Der kan være flere patenter blandet i et produkt. Det kan f.eks. også være et patent på fremstillingsmåden.

Fra dyr til menneske

Selve udviklingsfasen består af tre perioder. Hele tiden er der forskellige internationale retningslinier, der nøje skal følges af firmaet.

I de tre faser begynder man nu at teste stoffet på mennesker. Da de fleste medicinalfirmaer er internationale kan denne testning foregå mange steder rundt i verden og ikke nødvendigvis i ophavslandet. Andre forskningssteder - for eksempel hospitaler og universiteter - kan være involverede i denne proces og samarbejde med medicinalfirmaet.

Hvor hovedpinen starter

I fase 1 testes stoffet på raske frivillige. Formålet med fase 1 er at finde ud af, hvornår der kommer bivirkninger. Man leder efter den maksimale tolererede dosis. Man starter selvfølgelig med en lav dosis og øger den langsomt for at ramme nøjagtigt, hvornår bivirkningerne begynder at sætte ind. Det kan være hovedpine, kvalme eller svimmelhed.

Mellem effekt og bivirkning

I fase 2 tester man på en lille gruppe af patienter. Man søger "Prove Of Concept": Virker stoffet overhovedet på den her sygdom, og hvilken dosis skal vi bruge? For der er en klar sammenhæng mellem effekt og dosis, men også bivirkninger. På et tidspunkt i stigningen finder man den minimale dosis, hvor det virker, for man risikerer samtidig, at bivirkningerne også øges. Og hvis der ikke er nogen særlig forskel mellem den dosis der giver effekt og bivirkning, så må stoffet kasseres. Altså man søger den mindste effektive dosis (Minimum Effective Dosis).

Bedre end ingenting

I fase 3 prøves stoffet på en større gruppe patienter. Der er to typer af testninger. I den ene tester man kandidaten sammen med placebo - et harmløst stof uden virkning. Denne form for testning kan i nogen tilfælde - ved livstruende sygdomme, f.eks kræft - være uetisk. I stedet for kun at bruge placebo, vil man i sådanne tilfælde give den ene gruppe af forsøgspatienter standardbehandlingen sammen med placebo og det nye stof i den anden gruppe. Hvis stoffet ikke er bedre end det uvirksomme stof (placebo), så opgives det selvfølgelig.

Bedre end den eksisterende behandling

Den anden form for test er at teste det nye stof i forhold til eksisterende standardbehandling. Altså den behandling man i dag vil tilbyde mod den pågældende sygdom. Og hvis det viser sig her, at stoffet er bedre end placebo men ikke bedre end standardbehandlingen, så kasseres det også. Det skal være enten mere effektivt og/eller have færre bivirkninger end standardbehandlingen for at udviklingen af det fortsætter.

Der findes desuden nogle krav om hvor længe, man skal behandle patienterne med stoffet, så sene bivirkninger også kan opfanges. Mindst 600 patienter skal behandles i 6 måneder og mindst 100 patienter i èt år.

Vejen til markedet

Efter de tre faser begynder registreringsfasen, som i reglen tager 12 måneder. I Europa er der to måder at søge myndighederne om godkendelse på. (Læs venligt artikel fra Lægemiddelstyrelsen). Hvis alt går vel ender det med en godkendelse af det nye lægemiddel-præparat. Men faserne er endnu ikke slut, for så starter overvågningsfasen. Alle bivirkninger der opstår under behandlingen af patienterne skal indrapporteres til sundhedsmyndighederne. Derudover skal der hver 6. måned i løbet af de første 2 år indsendes en samlet rapport over alle bivirkninger til myndighederne. Denne fase kan myndighederne i nogle enkelte tilfælde kræve forlænget.

Det har været en lang og dyr rejse for kandidaten og medicinalfirmaet bag. Nu skal pengene tjenes ind igen.